中華人民共和國農(nóng)業(yè)部公告第1825號

    為做好農(nóng)藥殘留標準制定工作，科學評價農(nóng)藥對人類的健康風險，我部組織制定了《農(nóng)藥每日允許攝入量制定指南》，經(jīng)國家農(nóng)藥殘留標準審評委員會審議通過，現(xiàn)予公布。

    附件：農(nóng)藥每日允許攝入量制定指南

    農(nóng)  業(yè)  部

    2012年8月25日

    附件：

    農(nóng)藥每日允許攝入量制定指南

    一、目的和范圍

    為做好農(nóng)藥殘留標準制定工作，科學評價農(nóng)藥對人類的健康風險，保證農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全和人民群眾的身體健康，制定本指南。

    本指南適用于有閾值效應農(nóng)藥的每日允許攝入量制定。

    二、術(shù)語和定義

    （一）每日允許攝入量（acceptable daily intake, ADI）

    人類終生每日攝入某物質(zhì)，而不產(chǎn)生可檢測到的危害健康的估計量，以每千克體重可攝入的量表示，單位為mg/kg bw.

    （二）未觀察到有害作用劑量水平（no-observed-adverse- effect level, NOAEL）

    在規(guī)定的試驗條件下，用現(xiàn)有技術(shù)手段或檢測指標，未能觀察到與染毒有關(guān)的有害效應的受試物最高劑量或濃度。

    （三）觀察到有害作用最低劑量水平（lowest-observed- adverse-effect level,LOAEL）

    在規(guī)定的試驗條件下，用現(xiàn)有技術(shù)手段或檢測指標，觀察到與染毒有關(guān)的有害效應的受試物最低劑量或濃度。

    （四）基準劑量（benchmark dose, BMD）

    通過劑量-反應曲線獲得的，與背景值相比，達到預先確定的有害效應發(fā)生率（通常為1%-10%）所對應的劑量。一般用95%可信限區(qū)間的下限值，即基準劑量可信下限（benchmark dose lower confidence limit, BMDL）。

    （五）不確定系數(shù)（uncertainty factor, UF）

    在制定農(nóng)藥的每日允許攝入量時，存在實驗動物數(shù)據(jù)外推和數(shù)據(jù)質(zhì)量等因素引起的不確定性，為了減少上述不確定性，一般將從實驗動物毒性試驗中得到的數(shù)據(jù)縮小一定的倍數(shù)得出ADI,這種縮小的倍數(shù)即為不確定系數(shù)。

    三、農(nóng)藥每日允許攝入量制定程序

    （一）確定NOAEL或BMDL

    NOAEL是在分析評價相關(guān)毒理資料的基礎上，找到最敏感動物的最敏感的終點，并且經(jīng)過數(shù)據(jù)評價和統(tǒng)計分析獲得的。

    1. 全面評價毒性。根據(jù)提交的農(nóng)藥登記毒理學資料，對農(nóng)藥的毒理學特征進行全面分析和評估，掌握全部毒性信息。在毒性評價過程中，要特別注意農(nóng)藥是否存在致突變性、繁殖和發(fā)育毒性、致癌性、神經(jīng)毒性等特殊毒性效應。除登記資料外，還要盡可能利用其他參考資料，如發(fā)達國家和國際組織的相關(guān)評價報告、公開發(fā)表的有關(guān)文獻資料等。

    2. 判定敏感終點。一般情況下，可用于制定農(nóng)藥ADI的資料為慢性毒性試驗、致癌試驗和兩代繁殖毒性試驗等數(shù)據(jù)。通過分析和評價，獲得最敏感動物的最敏感終點。

    3. 確定NOAEL.根據(jù)敏感終點，選擇最適合的試驗，確定與制定農(nóng)藥ADI有關(guān)的NOAEL.確定NOAEL時應說明所使用的試驗數(shù)據(jù)和敏感的終點。

    4. 用BMDL代替NOAEL.如有合適的劑量-反應模型、或無法確定NOAEL、或農(nóng)藥長期暴露量與ADI接近時，推薦用BMD方法來推導ADI.一般用BMDL代替NOAEL.

    （二）選擇不確定系數(shù)

    在推導ADI時，存在實驗動物數(shù)據(jù)外推和數(shù)據(jù)質(zhì)量等因素引起的不確定性，可采用不確定系數(shù)來減少上述不確定性。

    不確定系數(shù)一般為100,即將實驗動物的數(shù)據(jù)外推到一般人群（種間差異）以及從一般人群外推到敏感人群（種內(nèi)差異）時所采用的系數(shù)。種間差異和種內(nèi)差異的系數(shù)分別為10.

    選擇不確定系數(shù)時，除種間差異和種內(nèi)差異外，還要考慮毒性資料的質(zhì)量和可靠性以及有害效應的性質(zhì)等因素，再結(jié)合具體情況和有關(guān)資料，對不確定系數(shù)進行適當?shù)姆糯蠡蚩s小。如：當實驗動物在不產(chǎn)生母體毒性的劑量而出現(xiàn)致畸作用時，通常增加10倍系數(shù)；當有可靠資料，如可靠的人群資料時，可以根據(jù)實際情況對種間差異的不確定系數(shù)進行調(diào)整。

    選擇不確定系數(shù)時，應針對每種農(nóng)藥的具體情況進行分析和評估，并充分利用專家的經(jīng)驗。雖然存在多個不確定性因素，甚至在數(shù)據(jù)嚴重不足的情況下，不確定系數(shù)最大一般也不超過10000.推導ADI過程中的不確定性來源及系數(shù)見表1.

    表1 推導ADI過程中的不確定性來源及系數(shù)

不確定性來源	系數(shù)
從實驗動物外推到一般人群，包括： 毒代動力學差異 毒效動力學差異	10（總計） 4 2.5
從一般人群外推到敏感人群，包括： 毒代動力學差異 毒效動力學差異	10（總計） 3.16 3.16
從LOAEL到NOAEL	10
從亞慢性試驗推導到慢性試驗	10
出現(xiàn)嚴重毒性	10
試驗數(shù)據(jù)不完整	10

 

    （三）計算ADI

    確定NOAEL或BMDL后，再除以適當?shù)牟淮_定系數(shù)，即可得到ADI.ADI計算公式如下：

    ADI=NOAEL/UF 或ADI=BMDL/UF

    四、制定ADI的特殊情況

    （一）制定臨時ADI

    存在以下任一情況的農(nóng)藥，應制定臨時ADI:

    1.毒理學資料有限；

    2.如有最新資料對已制定的某農(nóng)藥ADI提出疑問，需要進行修訂，在進一步準備資料期間仍需要ADI時。

    制定臨時ADI需要使用較大的不確定系數(shù)。

    （二）制定類別ADI

    符合下列條件之一的農(nóng)藥，可制定類別ADI:

    1.毒性作用機制相同，或細胞內(nèi)靶標相同，或毒理學效應相同的農(nóng)藥；

    2.化學結(jié)構(gòu)相似的同一類農(nóng)藥；

    （三）無需制定ADI

    當有充分資料表明不存在長期暴露風險時，可以不制定ADI.