北京畜牧獸醫(yī)研究所動(dòng)物基因工程與種質(zhì)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建人類(lèi)代謝性炎癥豬模型

　　近日，動(dòng)物基因工程與種質(zhì)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了人類(lèi)代謝性炎癥豬模型，為人類(lèi)代謝炎癥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究提供了重要實(shí)驗(yàn)材料。相關(guān)研究成果發(fā)表在免疫學(xué)國(guó)際知名期刊《免疫學(xué)前沿（Frontiers in Immunology）》（IF=“7.561）上。

 

　　據(jù)楊述林研究員介紹，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩引起的慢性、低度炎癥是肥胖相關(guān)2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和動(dòng)脈粥樣硬化等代謝性疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)，由于嚙齒類(lèi)動(dòng)物與人類(lèi)之間存在巨大的免疫學(xué)差異，相關(guān)治療藥物從試驗(yàn)到臨床的轉(zhuǎn)化應(yīng)用效率被限制。研究團(tuán)隊(duì)利用多基因定點(diǎn)整合技術(shù)，將人類(lèi)三種代謝性疾病易感基因（GIPRdn、hIAPP和PNPLA3I148M）轉(zhuǎn)入豬基因組，經(jīng)組織特異性啟動(dòng)子調(diào)控抑制胰島β細(xì)胞分化增殖的GIPRdn （葡萄糖依賴(lài)性胰島素釋放多肽受體顯性抑制突變體）和促進(jìn)其凋亡的hIAPP （人淀粉樣多肽基因）在胰島β細(xì)胞表達(dá)，調(diào)控人PNPLA3I148M （脂肪滋養(yǎng)蛋白基因I148M突變體）在肝臟中表達(dá)。多基因修飾豬表現(xiàn)出葡萄糖耐量受損、脂肪性胰腺、脂肪和肝臟慢性炎癥等病理特征，脂肪和肝臟上調(diào)表達(dá)基因顯著富集于代謝性炎癥觸發(fā)及級(jí)聯(lián)反應(yīng)的CD8+T細(xì)胞激活相關(guān)通路或生物學(xué)過(guò)程。通過(guò)對(duì)在炎癥發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的30個(gè)基因蛋白質(zhì)序列進(jìn)行同源性比對(duì)，發(fā)現(xiàn)其中24個(gè)基因在豬與人之間的相似性較其在嚙齒類(lèi)與人之間相似性平均高出13%，具有重要免疫調(diào)節(jié)作用的干擾素γ在豬與人之間的相似性較其在大鼠與人、小鼠與人之間的相似性分別高出24%和22%。上述結(jié)果顯示，多基因修飾豬脂肪和肝臟代謝炎癥觸發(fā)及級(jí)聯(lián)分子特征與人類(lèi)高度相似，是臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的適宜材料。

 

　　博士研究生張凱藝為該論文第一作者，陶聰副研究員和許建萍主治醫(yī)師為共同第一作者，北京協(xié)和醫(yī)院肖新化主任、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院范建高主任和中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)北京畜牧獸醫(yī)研究所楊述林研究員為共同通訊作者，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)阮進(jìn)學(xué)副研究員、芬蘭赫爾辛基大學(xué)夏吉翰博士和比利時(shí)列日大學(xué)Martine Schroyen教授等人員共同參與了該項(xiàng)研究。

 

　　該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院創(chuàng)新工程和轉(zhuǎn)基因生物新品種培育重大專(zhuān)項(xiàng)等項(xiàng)目的資助。

 

　　原文鏈接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.690069/full