一、企業(yè)現(xiàn)場檢查和產(chǎn)品檢驗情況
2013年12月21日至27日，食品藥品監(jiān)督管理總局派出檢查組，對深圳康泰公司進行了全面檢查。中國食品藥品檢定研究院對涉及到的8批次康泰公司乙肝疫苗進行了檢驗?，F(xiàn)場檢查和先期送檢的2批產(chǎn)品檢驗工作結(jié)束后，食品藥品監(jiān)管總局召開了乙肝疫苗檢查檢驗情況研判會，會議邀請世界衛(wèi)生組織疫苗專家，國內(nèi)疫苗領域知名專家參會。與會專家經(jīng)過對檢查檢驗情況的研判，一致認為對康泰公司的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和產(chǎn)品檢驗過程科學嚴謹，結(jié)果真實可靠。
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檢查組由4位長期從事疫苗認證檢查和質(zhì)量控制的國際藥品GMP檢查員和專家組成。現(xiàn)場檢查中，檢查組重點針對企業(yè)生產(chǎn)過程中是否存在污染和交叉污染，是否存在可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的改變和異常等情況，對企業(yè)的物料管理、生產(chǎn)管理、過程控制、生產(chǎn)車間、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系等可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的各環(huán)節(jié)進行了深入細致地檢查，并采集了相關原始數(shù)據(jù)。檢查組重點檢查了疑似預防接種異常反應涉及的8個批次產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄、偏差、變更，以及所有物料、中間產(chǎn)品、半成品、成品的檢驗情況等。檢查組認真比對了近3年來企業(yè)的年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、公用工程設施設備運行情況，以及生產(chǎn)工藝參數(shù)、倉儲、冷鏈運輸?shù)任募陀涗洝?/div>
經(jīng)過檢查，檢查組認為該企業(yè)只生產(chǎn)乙肝疫苗一個品種，不存在與其他品種共線生產(chǎn)發(fā)生交叉污染的可能。該企業(yè)乙肝疫苗的質(zhì)量標準、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件符合要求。企業(yè)原輔料供應商穩(wěn)定，三級菌種庫按規(guī)定進行管理，產(chǎn)品生產(chǎn)和包裝按照批準工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作，相關記錄完整。企業(yè)對生產(chǎn)過程中無菌分裝區(qū)域?qū)嵭腥虅討B(tài)監(jiān)控，經(jīng)對監(jiān)測數(shù)據(jù)的檢查分析，未發(fā)現(xiàn)導致產(chǎn)品污染的情況。檢查組認為康泰公司乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)控與注冊批準的制造檢定規(guī)程一致，通過對乙肝疫苗的原液、半成品、成品進行質(zhì)量回顧，8個批次產(chǎn)品的各項檢定結(jié)果、工藝參數(shù)與企業(yè)生產(chǎn)的其他批次產(chǎn)品相比較，其各項檢定結(jié)果均在合格范圍內(nèi)且基本穩(wěn)定，關鍵工藝參數(shù)在設定范圍內(nèi)，生產(chǎn)質(zhì)量管理符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。本次檢查未發(fā)現(xiàn)該企業(yè)在生產(chǎn)和質(zhì)量控制過程中有影響產(chǎn)品質(zhì)量的問題。
（二）康泰公司乙肝疫苗檢驗情況
2013年12月17日，中國食品藥品檢定研究院對湖南省食品藥品監(jiān)管局送檢的深圳康泰公司2個批次乙肝疫苗進行檢驗。該2個批次樣品分別來自湖南省衡山縣疾控中心（批號C201207090）、湖南省常寧市疾控中心（批號C201207090）、湖南省漢壽縣疾控中心（批號C201207088）、湖南省衡山縣白果中心衛(wèi)生院（批號C201207090）和湖南省常寧市蔭田鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院（批號C201207090），合計956支。其中對衡山縣、常寧市和漢壽縣疾控中心采集的樣品進行了全部項目的檢驗,包括：鑒別試驗、外觀、裝量、pH值、鋁含量、體外相對效力測定、無菌檢查、異常毒性檢查、細菌內(nèi)毒素檢查；因衡山縣白果中心衛(wèi)生院和常寧市蔭田鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院庫存樣品量不足，采集的樣品進行了安全性項目檢查，包括：鑒別試驗、無菌檢查、異常毒性檢查、細菌內(nèi)毒素檢查。檢驗結(jié)果顯示，該2批次樣品均符合企業(yè)注冊標準和國家藥典標準。
中國食品藥品檢定研究院對上述2個批次樣品檢查結(jié)果與同批次產(chǎn)品批簽發(fā)時結(jié)果對比，各項指標沒有明顯變化，檢驗結(jié)果與批簽發(fā)結(jié)果一致，說明產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
2010年至2013年，中國食品藥品檢定研究院共對康泰公司申請批簽發(fā)的346批乙肝疫苗進行了資料審核和檢驗，結(jié)果均符合規(guī)定，且各批次之間數(shù)據(jù)具有較好的一致性，表明生產(chǎn)工藝成熟穩(wěn)定。為了保證疫苗安全有效,食品藥品監(jiān)管部門連續(xù)2年對乙肝疫苗進行了市場抽驗。2011年抽取4家企業(yè)16批乙肝疫苗,其中康泰公司疫苗6批;2012年抽取4家企業(yè)24批乙肝疫苗，其中康泰公司疫苗4批。抽取樣品全部進行了全項檢驗，結(jié)果均符合規(guī)定。
綜合上述檢驗結(jié)果和數(shù)據(jù)回顧分析情況，未發(fā)現(xiàn)康泰公司生產(chǎn)的乙肝疫苗存在質(zhì)量問題。
二、病例調(diào)查及相關工作進展情況
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2013年12月13日至19日報告的5例懷疑與接種康泰公司乙肝疫苗有關病例，4例死亡病例初步判斷與接種疫苗無關，待完成尸檢等相關工作后，將做出最終診斷；1例重癥已康復出院，該病例不排除疫苗引起的異常反應（過敏性休克）。暫停使用康泰公司全部乙肝疫苗后，12月20日至31日期間，各地又報告了13例懷疑接種康泰公司乙肝疫苗死亡病例，均為12月20日以前接種過乙肝疫苗。據(jù)了解，至少8例病例死亡原因已有明確臨床診斷，家長在看到媒體報道后，懷疑與疫苗接種有關，要求重新進行診斷。經(jīng)專家組再次診斷，目前9例已明確診斷，與接種疫苗無關；其他4例初步判斷也與接種疫苗無關，待完成尸檢等相關工作后，將做出最終診斷。
對以上18例病例流行病學分析發(fā)現(xiàn)，病例呈多樣化的臨床表現(xiàn)，主要死因包括重癥肺炎、窒息、腎功能衰竭、重型小兒腹瀉、壞死性小腸結(jié)腸炎、胎糞吸入綜合征、嬰兒猝死、先天性心臟病等，缺乏同一性；病例分布在9個省18個不同縣區(qū)；除湖南省有2例死亡病例（死因分別為重癥肺炎和嬰兒猝死）接種同一批號疫苗外，其余病例接種的疫苗批號不同。另外，報告病例的死因構(gòu)成與我國5歲以下兒童死亡監(jiān)測系統(tǒng)報告的嬰兒死因構(gòu)成無顯著差異。
引起疑似預防接種異常反應的原因主要有5種，包括疫苗質(zhì)量問題、接種操作問題、個體異常反應問題、偶合其他疾病問題和心因性反應問題。病例的調(diào)查也是圍繞這些問題展開。此次報告病例不存在心因性反應問題。從各地調(diào)查結(jié)果看，接種單位和人員資質(zhì)符合要求，疫苗儲存、運輸符合規(guī)定，接種環(huán)節(jié)符合操作規(guī)范。
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主要采取了以下措施：一是接到報告后當日派出中國疾控中心專家赴湖南省現(xiàn)場協(xié)助開展病例的調(diào)查工作。指導地方開展疫苗儲運、人員資質(zhì)和疫苗接種等各個環(huán)節(jié)的調(diào)查。二是迅速開展異常反應監(jiān)測調(diào)查、接種率應急監(jiān)測、技術指導等工作。三是指導各地做好乙肝疫苗供應調(diào)劑，要求各地繼續(xù)做好乙肝疫苗接種工作。中國疾控中心也緊急下發(fā)通知，指導各地乙肝疫苗替代使用。四是組織臨床（新生兒急救、兒科、小兒呼吸、兒科重癥醫(yī)學、肝病等）、流行病、疫苗學、藥品不良反應監(jiān)測等方面的專家，本著科學、嚴謹、負責的態(tài)度，對病例逐一進行會診分析，指導地方做好病例的調(diào)查診斷工作。五是中國疾控中心就本次事件對接種率的影響進行監(jiān)測，開展公眾對預防接種安全信任度調(diào)查。六是召開媒體通氣會，主動接受媒體訪談，就社會和媒體關注的問題進行解答，并利用有關網(wǎng)站宣傳普及乙肝防治和疫苗接種相關知識。
日期：2014-01-04
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食品檢測
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